Мукополисахаридоз тип IV, синдром Моркио

О ЗАБОЛЕВАНИИ

Синдром Моркио, (мукополисахаридоз тип IV, МПС IV) носит имя доктора Моркио (Morquio L), педиатра из Монтевидео (Уругвай), который описал в 1929 году семью с четырьмя детьми с этим синдромом. Одновременно английским врачом Brailsford J. F. был опубликован случай заболевания с поражением скелета, которое тоже являлось описанием этой формы мукополисахаридоза, поэтому иногда в литературе можно встретить название синдром Моркио - Брайлсфорда.


Синдром Моркио – очень редкое наследственное заболевание, при котором в организме не хватает фермента, необходимого для расщепления сложных молекул - гликозаминогликанов (ГАГ) Патогенез.
В зависимости от того, какой фермент не работает, выделяют две различные формы заболевания - тип МПС IVA (фермент N-ацетилгалактозамин 6-сульфатаза) и IVB (фермент бета-галактозидаза). Эти два заболевания сходны по своим клиническим проявлениям и патогенезу, но связаны с мутациями в разных генах.


Мутации в гене GALNS приводят к мукополисахаридозу тип IVA, а в гене GLB1 к мукополисахаридозу тип IVB. При всех мукополисахаридозах нарушается обмен (расщепление) гликозаминогликанов (ГАГ) – особых структурных компонентов соединительной ткани. ГАГ- это длинные цепочки молекул сахара, которые соединяются с белками и служат важным строительным материалом для костей, хрящей, кожи, сухожилий, клапанов сердца и многих других тканей. Частота МПС IV типа составляет примерно 1 случай на 200 000 – 300 000 новорожденных. Заболевание встречается практически во всех этнических группах.

Клинические проявления мукополисахаридоза IV типа


Рис.1 Мультисистемность поражения при мукополисахаридозах
* огрубление черт лица не характерно для МПС IV
* для МПС IV характерна гиперподвижность кистевых суставов

Степень выраженности клинических проявлений при синдроме Моркио различна. Известны крайне тяжелые формы заболевания, которые проявляются уже в раннем детстве и довольно легкие, мягкие формы болезни. В некоторых случаях наличие синдрома Моркио не влияет на продолжительность жизни пациента, но качество жизни, безусловно, страдает при всех формах болезни.


Основная задача врачей, близких и самого пациента сделать жизнь при синдроме Моркио максимально комфортной, снизить риск тяжелых осложнений и замедлить прогрессирование болезни.


Cиндром Моркио – прогрессирующее и мультисистемное заболевание и проблемы пациентов не ограничиваются поражением скелета и суставов- страдает нервная система, орган зрения, слуха, сердечно-сосудистая и бронхо-легочная системы (рис.1)


Ранее развитие, рост


С рождения поставить диагноз синдрома Моркио практически невозможно, так как дети рождаются в срок с нормальными росто-весовыми показателями. Отставание в росте заметно когда они достигают 3-4 лет. У пациентов с тяжелой формой болезни рост резко замедляется в возрасте восьми лет и их рост, зачастую, не превышает 100 см. Другие пациенты продолжают расти до подросткового возраста и достигают 152 – 160 см.

Скелет, опорно-двигательная и костно- суставная система


Характерен множественный дизостоз (изменение множества костей), развивающийся в процессе роста ребенка. Из-за возникающих контрактур суставов, деформаций позвоночника и грудной клетки телосложение кажется непропорциональным (относительно короткое туловище, короткая шея) и значительные деформации скелета, особенно грудной клетки (килевидная грудная клетка), часто возникает выраженный кифоз и иногда сколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника. Для этой формы МПС характерна тугоподвижность в крупных суставах (локтевых, плечевых, тазобедренных, коленных суставах) и вместе с тем «расслабление» связочного аппарата в мелких суставах, что вызывает их гипермобильность («разболтанность»), с ростом могут возникать вальгусная (Х-образная) деформация нижних конечностей, разной степени выраженности, плоскостопие.


При синдроме Моркио позвоночник с ростом ребенка деформируется, и позвонки постепенно уплощаясь, (платиспондилия) не могут стабильно взаимодействовать друг с другом. Один или два позвонка в середине спины иногда бывают деформированы больше остальных, что приводит к искривлению позвоночника (формирование грудопоясничного кифоза или горба).

Самые серьезные, опасные и жизнеугрожающие проблемы(дефекты шейных позвонков,и их уплощение, возникающие с ростом ребенка, осложняющиеся ослаблением связок) связаны с деформацией и особенностями строения шейного отдела позвоночника.


Отличительной чертой синдрома Моркио являются особенности строения костей запястья - они увеличены, искривлены и гиперподвижны, так как мелкие кости сформированы неправильно и у пациентов слабый связочный аппарат. В свою очередь это приводит к снижению силы рук, трудностям письма и нарушению других каждодневных активностей. Поэтому пациентам лучше избегать нагрузок на запястье, и им проще пользоваться клавиатурой, а не писать ручкой.


Карпальный синдром (запястный синдром, туннельный синдром) – распространенная проблема у пациентов с МПС, но при синдроме Моркио она встречается не так часто. Проявление этого синдрома - боль и онемение пальцев рук. Для диагностики измеряют скорость проведения нервного импульса в области кисти. Это простая процедура, позволяющая установить наличие или отсутствие повреждения нервов (сдавление).


Следует избегать переразгибаний шеи (в частности резкого запрокидывания головы) в связи с риском развития остановки дыхания и травмы шейного отдела позвоночника. Первыми симптомами нарушений функции верхних дыхательных путей могут служить ночной храп, шумное дыхание, обструктивное ночное апное (кратковременные, до нескольких секунд задержки дыхания во время ночного сна). Такие проявления должны настораживать, так как в дальнейшем могут прогрессировать и приводить к развитию осложнений со стороны других органов (сердце, головной мозг). Помимо необходимости регулярно проходить медицинские осмотры, для своевременного обнаружения проблем и начала лечения, но также следует помнить о необходимости вакцинации для предотвращения развития заболеваний, поражающих легкие, в том числе вакцинацию против пневмококковой инфекции.

Нервная система


При этой форме мукополисахаридоза интеллект не страдает, и дети хорошо и с удовольствием учатся. Поражение нервной системы (развитие парезов, двигательные нарушения) являются вторичными и в большей степени связаны с поражением скелета.

Орган слуха


При мукополисахаридозах тугоухость может быть нейросенсорная (связанная с нарушением чувствительных (волосковых) клеток в улитке), кондуктивная (связанная с нарушением звукопроводящих путей) или смешанная (комбинация двух типов). При синдроме Моркио снижение слуха встречается довольно часто, прогрессирует с возрастом и после 20 лет практически у всех пациентов отмечается тугоухость, которая чаще носит смешанный характер.

Орган зрения


Роговица может помутнеть из-за отложения ГАГ, при мукополисахаридозах. При синдроме Моркио, как правило, наблюдается легкое помутнение роговицы.

Сердечно-сосудистая система


У пациентов с синдромом Моркио в клапанах сердца могут откладываться ГАГ, что приводит к появлению «шумов».

Наследование


Наследуется синдром Моркио по аутосомно- рецессивному типу. Больной ребенок наследует по одному измененному гену (гену с мутацией в своей последовательности) от каждого из родителей. В семьях, где родители являются носителями болезни, риск рождения больного ребенка составляет 25% на каждую беременность. Поэтому если в семье родился больной ребенок, это не означает что все дети будут больны.

Как устанавливают диагноз


Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Поскольку разные типы МПС очень похожи по своим клиническим проявлениям, необходимо подтвердить диагноз с помощью лабораторных методов. Подтверждающая диагностика МПС заключается в определении уровня экскреции ГАГ в моче и измерении активности ферментов в клетках крови, пятнах высушенной крови или культуре кожных фибробластов. При синдроме Моркио, в отличии от других МПС, концентрация ГАГ в моче может быть в пределах нормы, также кератансульфат не всегда удается выявить с применением стандартных тестов по электрофорезу ГАГ. Поэтому нормальные показатели ГАГ в моче не позволяют однозначно исключить это заболевание. Более информативным является определение активности ферментов в крови или пятнах высушенной крови. В дальнейшем рекомендуется проведение ДНК диагностики (если активность фермента была снижена).

Лечение, наблюдение и плановые обследования


Характерен множественный дизостоз (изменение множества костей), развивающийся в процессе роста ребенка. Из-за возникающих контрактур суставов, деформаций позвоночника и грудной клетки телосложение кажется непропорциональным (относительно короткое туловище, короткая шея) и значительные деформации скелета, особенно грудной клетки (килевидная грудная клетка), часто возникает выраженный кифоз и иногда сколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника. Для этой формы МПС характерна тугоподвижность в крупных суставах (локтевых, плечевых, тазобедренных, коленных суставах) и вместе с тем «расслабление» связочного аппарата в мелких суставах, что вызывает их гипермобильность («разболтанность»), с ростом могут возникать вальгусная (Х-образная) деформация нижних конечностей, разной степени выраженности, плоскостопие.


Чтобы оценить степень ограничения дыхания, врач может провести легочные функциональные тесты. Легочные функциональные тесты определяют, какой максимальный объем воздуха может вдохнуть пациент, и насколько быстро происходит газообмен. Эти тесты могут выявить заболевания легких, определить степень поражения и оценить эффективность лечения. Тесты обычно выполняются с использованием специального оборудования. Во время исследования нужно по команде вдыхать, задерживать воздух, выдыхать. Исследование функции легких не представляют риска здоровью. Выслушивание (аускультация) сердца должно быть обязательным и регулярным исследованием для пациентов с мукополисахаридозами. Важным методом изучения сердца является ультразвуковой – эхокардиография (Эхо-КГ), которая безопасна, безболезненна и высокоинформативна. Современные приборы позволяют получить одно-, двух- и трехмерное изображение сердца, определить скорость кровотока и давление в различных его отделах, определить направление и турбулентный характер кровотока. Эхо-КГ рекомендуют проводить по показаниям, но не реже 1 раза в год. Это исследование необходимо, чтобы обнаружить любые проблемы с сердцем (увеличение размеров, нарушение сократительной функции, поражение клапанов).


Необходимо регулярно (два раза в год) проводить проверку слуха, для того чтобы сразу же начать лечение и максимально сохранить возможность учиться и общаться.


Магнитная резонансная томография МРТ позвоночника должна проводится ежегодно, с особенным фокусом на области, в которых может развиваться компрессия спинного мозга - шейный, грудной, грудопоясничный отделы. Пациенты с синдромом Моркио должны наблюдаться у хирурга-ортопеда, чтобы контролировать состояние шейного отдела позвоночника. Важно оценивать результаты исследований в динамике, поэтому все снимки следует хранить и предоставлять при каждом следующем исследовании врачам. Компьютерную томографию позвоночника проводят, как правило перед планируемым оперативным лечением. Рентгенография


Рентген шейного и грудо-поясничного отделов позвоночника в двух проекциях следует проводить каждые 1-3 года. Это исследование провести технически бывает проще, чем МРТ, кроме того рентгенография дает больше информации о строении позвонков.

Симптоматическое лечение


Основная цель симптоматического лечения - скорректировать вызванные заболеванием изменения.


Скелет и опорно-двигательная система костно- суставная система
Важно найти баланс между возможностью жить максимально полной жизнью и не допускать осложнений заболевания, связанными с особенностями строения скелета. С одной стороны, не следует чрезмерно ограничивать и опекать пациента, но важно помнить, что некоторые виды физической активности, такие как кувыркание, стойка на голове и ныряние должны быть полностью исключены из-за нестабильности шейного отдела позвоночника.


Пациенты с синдромом Моркио должны вести подвижный образ жизни, для поддержания функционирования суставов и улучшения общего состояния здоровья. Педиатр или физиотерапевт может посоветовать различные комбинации ежедневных упражнений.


Для уменьшения риска вывихов голеностопных суставов обычно рекомендовано носить жесткую обувь с высоким берцем. Для фиксации запястья могут помочь небольшие пластиковые шины с завязками (фиксаторы запястья). Многие пациенты с удовольствием ездят на велосипеде, занимаются конным спортом, что позволяет им сохранять необходимую двигательную активность, несмотря на ограничения при обычной ходьбе Хирургическое лечение


Существуют различные мнения о необходимости хирургического вмешательства. Но оперативное вмешательство несет определенные риски и проводить их следует в случаях острой необходимости. Одну из больших сложностей при МПС представляет проведение анестезии. Интубация у людей с МПС требует определенного навыка и должна выполняться опытным врачом. Нестабильность шейного отдела позвоночника у пациентов с МПС увеличивает риск травматического повреждения, в том числе шейного отдела спинного мозга, при ведении анестезии, так как многие анестезиологические пособия связаны с максимальным разгибанием шеи. В этом случае нужно принимать специальные меры предосторожности. Если пациент попал в критическом состоянии в больницу, необходимо сообщить анестезиологу диагноз и проинформировать его что возможны проблемы с шеей и интубацией. Дыхательные пути у пациентов, как правило, сужены, движения в височно-нижнечелюстных суставах ограничены из-за контрактур, открыть широко рот из-за этого трудно, интубировать такого пациента сложно, риск осложнений многократно возрастает, поэтому может потребоваться эндотрахеальная трубка меньшего диаметра. Сама установка такой трубки - очень трудный процесс, и возможно потребуется использование гибкого бронхоскопа, чтобы сделать это аккуратно.


Нестабильность шейного отдела позвоночника корректируется с помощью операции (шейный спондилодез). С помощью костных фрагментов или искусственных материалов формируется опора, объединяющая два верхних позвонка и основание черепа. Отдельного внимания требуют особенности голеностопных и лучезапястных суставов (гипермобильность), не встречающиеся при других типах мукополисахаридоза. Требуются дополнительная фиксация и специальные упражнения.


Орган слуха

Нейросенсорная и кондуктивная тугоухость в большинстве случаев могут компенсироваться подбором слуховых аппаратов (слуховые импланты среднего уха).


Сердечно- сосудистая система

В некоторых случаях может потребоваться хирургическая операция для замены поврежденных клапанов.


Инфекции

Важно, чтобы осуществлялся хороший уход за зубами, так как разрушенные зубы причиняют сильный дискомфорт и являются очагами инфекции. Необходимо регулярно чистить зубы, использовать растворы для полоскания. Но даже при самой тщательной заботе о зубах, могут развиваться воспалительные процессы. Перед оперативным лечением зубов пациентам, у которых уже диагностировано поражение клапанов сердца, необходим профилактический прием антибиотиков перед и после лечения. Это вызвано тем, что некоторые бактерии из ротовой полости могут проникнуть в кровоток и вызвать инфекционный процесс на пораженном клапане. Если необходимо удаление зуба под анестезией, это должно быть сделано в больнице, а не в стоматологической поликлинике, под наблюдением опытного анестезиолога и зубного врача.


Из за особенностей строения позвоночника и грудной клетки, пациентам с синдромом Моркио сложнее справиться с инфекцией, если она затрагивает легкие, поэтому врачи даже при незначительной инфекции могут назначать антибиотики.


Патогенетическая терапия

Для мукополисахаридоза тип IVА разработана специальная ферментная заместительная терапия, препарат - элосульфаза альфа (Vimizim™- этот препарат зарегистрирован в странах Европы и США, запланирована его регистрация в РФ в 2019 году). Пациенту еженедельно внутривенно вводят недостающий фермент в стандартной дозировке (2мг/кг). В самой процедуре внутривенного введения фермента нет ничего сложного и при определенном навыке это можно проводить в любой больнице.


Эффект от терапии во многом зависит от того, когда было начато лечение. Вместе с врачом необходимо перед началом ферментной заместительной терапии обсудить все ее возможные риски, побочные эффекты и главное ожидания от лечения. Важно понимать, что введение фермента не позволяет вылечить заболевание, цель терапии – замедлить прогрессирование болезни, повысить выносливость пациента. Важно понимать, что те деформации, которые уже сформировались не могут быть исправлены с помощью этой терапии, и поэтому инфузионная терапия не заменит необходимые хирургические вмешательства.


КОНТАКТЫ

Где в России занимаются диагностикой и лечением


В нашей стране есть много центров, которые помогают пациентам с МПС и другими редкими заболеваниями. В каждом из регионов за определенной клиникой также закреплены обязательства по проведению ферментной заместительной терапии. Необходимо уточнить у вашего врача-генетика в регионе после установления диагноза куда вам следует обращаться за плановой и за экстренной помощью, если она понадобится.

ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России

Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский просп., 2, стр. 1.

Тел: 8 (495) 967-14-20.

Тел: 8 (495) 134-70-01

Сайт: www.nczd.ru

Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. Н. И. Пирогова (ГБОУ ВПО РНИМУ) им. Н.И.Пирогова Минздрава России

Адрес: 125412, Москва, ул. Талдомская, 2

Тел: 8 (495) 483-72-50, 8 (925) 565-11-49

Email: niki@pedklin.ru

Сайт: www.pedklin.ru

ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения РФ

Адрес: 117997, Москва, Ленинский просп., 117.

Тел: +7 (495) 936-90-09, 434-10-00 (справочная).

Факс: +7 (495) 935-61-18

Email: clinika@rdkb.ru

ФГБУ «Научно-исследовательский детский ортопедический институт имени Г. И. Турнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Адрес: 196603, Санкт-Петербург, Пушкин, Парковая ул., 64−68; 197136, Санкт-Петербург, ул. Лахтинская, 12, литер А (КДЦ).

Тел: (812) 318-54-54 (КДО), 451-57-59 (отдел госпитализации)

Email: hospital@rosturner.ru

Сайт: www.rosturner.ru

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Адрес: 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2.

Тел: 8 (812) 702-37-32

Email: pr@almazovcentre.ru

Сайт: www.almazovcentre.ru

ГБОУ «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»

Адрес: 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., 2.

Тел: +7 (812) 542-93-57.

Email: klinika.spb@gmail.com

Сайт: www.gpma.ru

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Адрес: 115478, Москва, ул. Москворечье, 1.

Тел./факс: +7 (3822) 53-56-83

Email: clinic@medgenetics.ru

Сайт: www.medgenetics.ru

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»

Адрес: 115478, Москва, ул. Москворечье, 1.

Тел: +7 (499) 324-87-72, 324-18-65 , 324-31-57.

Сайт: www.med-gen.ru

ФГБУ «Российский научный центр “Восстановительная травматология и ортопедия” им. акад. Г. А. Илизарова» Министерства здравоохранения РФ

Адрес: 640014, Россия, Курган, ул. М. Ульяновой, 6.

Тел: +7 (3522) 45-41-71, 45-30-80

Факс: 8 (3522) 45-40-60

Сайт: www.ilizarov.ru

ФГБУ «Центральный научно- исследовательский институт травматологии и ортопедии имени Н. Н. Приорова» Министерства здравоохранения РФ

Адрес: 127299, Москва, ул. Приорова, 10.

Тел: +7 (499) 153-80-81, +7 (495) 708-80-28

Сайт: www.cito-priorov.ru

ГБУ «Морозовская детская клиническая больница» департамента здравоохранения г. Москвы

Адрес: 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9.

Тел: +7 (495) 959-88-00 (регистратура), 959-88-03 (КЦ).

Email: info@mdgkb.mosgorzdrav.ru

Сайт: www.mdgkb.pro

Узнать больше


В мире есть много организаций, которые могут помочь вам найти ответы на любые другие вопросы, связанных с мукополисахаридозами: Международная организация по мукополисахаридозам: www.mpssociety.org Международный портал по редким болезням www.orpha.net Европейская организация, объединяющая пациентов с разными редкими заболеваниями EURORDIS www.eurordis.org

Общественные организации и фонды России


МПС IV типа не входит в перечень орфанных заболеваний, лечение которых проводится за счёт средств региональных бюджетов, однако, пациенты имеют возможность лечиться в России. Помочь пациентам получить лечение, повысить информированность общества о редких болезнях, а также добиваться продвижения законодательных инициатив в области орфанных заболеваний могут общественные организации. В сети интернет можно найти информацию о таких некоммерческих обьединениях.


Всероссийское общество редких (орфанных) заболеваний имеет в своей структуре группу по редким заболеваниям скелета. На сайте организации можно более подробно ознакомиться с деятельностью общества, написать письмо, прочитать журнал по редким болезням - www.rare-diseases.ru

Помощь семьи


Конечно, многое зависит от врача, сколько он знает про ваше заболевание, как правильно он назначил лечение и как хорошо он объяснил вам принципы терапии. Но не забывайте - от семьи зависит успех лечения не в меньшей степени. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не терять надежду и самому стать экспертом в своем заболевании. Читайте литературу, общайтесь с семьями, не стесняйтесь задавать вопросы. И даже если вы не победите болезнь полностью, изменить жизнь к лучшему, сделать родного вам человека счастливым в ваших силах!

Для людей с мягкой формой заболевания необходимо научиться быть независимыми от своих семей. Не давайте ребенку и подростку замкнуться в себе. Ему нужны друзья, общение и навыки самостоятельной жизни.

Что делать, когда диагноз установлен

Шаг 1. Собрать документы:

- Выписки из медицинского учреждения, с указанием диагноза, рекомендуемого лечения.
- Оформление инвалидности

Шаг 2:

- Передача пакета документов лечащему врачу.
- Проведение врачебной комиссии по месту жительства в заключении которой должно быть подтверждена необходимость назначения ферментной заместительной терапии.

Шаг 3:

Обратиться с приложением пакета документов в органы здравоохранения региона для решения вопроса о закупки препарата

Шаг 4:

Обратиться в общественную организацию, приложить письма в органы здравоохранения, медицинские документы с просьбой помочь в лекарственном обеспечении пациента

Шаг 5:

Если вы получили отказ, то следует написать письмо в министерство здравоохранения РФ, обсуждать дальнейшие действия с представителями общественной организации